Desde a década de 70, médicos nos EUA tem prescrito lítio para tratar pacientes com transtorno bipolar. Embora a medicação tenha uma boa taxa de sucesso, cientistas estão ainda incertos como ela alcança exatamente seus efeitos benéficos. Biólogos da MIT agora descobriram uma possível explicação para como o lítio funciona. Em um estudo de minhocas, os pesquisadores identificaram um proteína-chave que é inibida pelo lítio, deixando as minhocas menos ativas.

Embora estes efeitos comportamentais em minhocas não possam ser traduzidos diretamente para os humanos, os resultados sugerem um possível mecanismo para efeitos do lítio no cérebro, que os pesquisadores acreditam que seja válido explorar mais: “como o lítio age no cérebro tem sido este grande mistério da psicofarmacologia”, diz Joshua Meisel, um pós-doutorando do MIT e primeiro autor do estudo. “Há hipóteses, mas nada tem sido provado”.

Dennis Kim, um professor associado de biologia, é o autor sênior do artigo científico, que apareceu na edição de julho de 2016 da Current Biology.

A habilidade do lítio para agir como tranquilizador para pessoas sofrendo de mania e transtorno bipolar foi descoberto em 1949 pelo psiquiatra australiano John Cade, mas a medicação não foi aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration até 1970.

O lítio interage com muitas proteínas e outras moléculas no cérebro, por isso tem sido difícil para os cientistas determinar quais destas interações produzem estabilização do humor. Alguns dos alvos hipotetizados são as enzimas que produzem inositol, um açúcar simples envolvido na sinalização celular e uma enzima chamada GSK3, que inativa outras proteínas. Contudo, nenhum estudo associou conclusivamente estes alvos aos efeitos do lítio em pacientes bipolares.

A equipe da MIT não começou a estudar o lítio mas esbarrou nele enquanto exploravam interações entre a Caenorhabditis elegans e seu ambiente microbiano. Esta minhoca tem um sistema nervoso simples, constituído de 302 neurônios, a maioria deles ocorre em pares.

Em um artigo científico publicado em 2014, Meisel e Kim descobriram que um par de neurônios conhecidos como neurônios ASJ são necessários para a evitação da minhoca de bactérias nocivas. Estudos anteriores de outros laboratórios tinham mostrado que os neurônios ASJ são também requeridos para despertar de um estado de hibernação provocado por inanição. Esta reativação, conhecida como a dauer exit, ocorre quando a comida torna-se mais abundante.

Como seguimento para esse estudo, os pesquisadores realizaram um screen genético onde procuraram por genes alterados que interfere nos neurônios ASJ. Para a surpresa dos pesquisadores, um dos genes implicados por este screen foi um que codifica para uma proteína chamada BPNT1,  que foi sempre conhecida por ser inibida pelo lítio. BPNT1 é uma proteína que remove grupos de fosfato de um composto conhecido como PAP, um processo que é crucial para manter o funcionamento normal da célula.

Quando os pesquisadores eliminaram o gene BPNT1, eles encontraram que os neurônios ASJ entraram em um estado latente e as minhocas não mais poderiam executar o comportamento evitativo e nem o dauer exit. Eles também encontraram os mesmos efeitos comportamentais em minhocas tratadas com lítio.

Os achados sugerem que o tratamento com lítio silencia a atividade em neurônios que depende do BPNT1, que Meisel e Kim encontraram intrigante porque muitas células do cérebro humano também dependem desta proteína. Em humanos, é usualmente encontrado em neurônios que secretam dopamina, epinefrina ou norepinefrina, que são todos neurotransmissores que estimulam a atividade cerebral: “nós acreditamos que é perfeitamente razoável adicionar o BPNT1 em uma lista de hipóteses para como o lítio está afetando o cérebro”, Meisel diz. “Silenciar neurônios dopaminérgicos eu acho que deixaria a pessoa menos maníaca por causa de como a dopamina afeta o cérebro”.

Embora o laboratório de Kim foque-se em minhocas, os pesquisadores esperam que outros laboratórios testem as novas hipóteses em outros animais: “estabelecer que isto acontece em C. elegans, não indica que prova como o lítio funciona em humanos, mas fornece uma base experimental bastante sólida para explorar uma hipótese de que o lítio possa ter efeitos terapêuticos em neurônios específicos através da inibição de BPNT1”, afirma Kim. “Nós esperamos que outros grupos que trabalham com sistemas mamíferos possam estar interessados em explorar esta questão mais a fundo”.